Twee mannen genaamd Columbus (Jesse Eissenberg) en Tallahassee (Woody Harrelson) moeten zien te overleven in een wereld die overbevolkt is door zombies. Tijdens hun strijd met overleving bundelen ze krachten met Wichita (Emma Stone) en Little Rock (Abigail Breslin), die ook een manier hebben gevonden om in leven te blijven. Tijdens hun strijd moeten ze zich afvragen wat erger is, van elkaar afhankelijk moeten zijn of toch maar aan de zombies overgeven.